非類固醇消炎藥和不孕症

[鴨嘴大夫眉批]

非類固醇消炎藥(NSAID)是世界上育齡婦女最經常使用的藥物,大多數臨床醫師很可能都明白,在近足月妊娠使用非類固醇消炎藥可能產生一些不利影響,包括產程延長,胎兒動脈導管過早關閉,以及增加產後出血的風險。對排卵產生的潛在不利影響的併發症,早在20年以前即已得知。

非類固醇消炎藥是前列腺素抑制劑,它可以阻斷環加氧酶-1和環加氧酶-2的生產。環加氧酶-2抑制劑可能對生育有進一步的不利影響,其表現被認為不僅發生在排卵,而且在受精,著床,和妊娠維持都會發生。

現在看來,對生育擔憂的婦女,臨床上較適宜的作法是應慎重勸告暫時不要使用這些非類固醇消炎藥藥物,而用乙醯氨基酚acetaminophen取代。

 問題:成藥止痛藥會導致婦女性不孕嗎?

非類固醇消炎藥Nonsteroidal anti-inflammatory drugsNSAID)是世界上最常處方的藥物,而育齡婦女經常使用。非類固醇消炎藥對胃腸,心血管和的腎功能的不良影響是眾所周知的。同樣地,大多數臨床醫師很可能都明白,在近足月妊娠使用非類固醇消炎藥可能產生一些不利影響,包括產程延長,胎兒動脈導管過早關閉,以及增加產後出血的風險。然而,非類固醇消炎藥對排卵產生的潛在不利影響則很少得到注意,即使這種潛在併發症complication在超過20年以前的醫學文獻中早已述及。

非類固醇消炎藥是前列腺素抑制劑 prostaglandin inhibitors,它可以阻斷環加氧酶cyclo-oxygenaseCOX-1和環加氧酶-COX-2的生產。環加氧酶酶素系統催化生物學上重要的前列腺素的產生,在卵巢濾泡發育follicular development期間,一個同工酶isoenzyme,即環加氧酶-2,具有活性active。在一個病人子集團中,經由非類固醇消炎藥和環加氧酶-2抑制劑(例如,塞來考昔celecoxib)抑制環加氧酶-2,被認為可能會導致「可逆性的未破裂卵綜合徵unruptured follicle syndromeLUFS)。」該綜合徵的特徵是不能排卵。雖然會發生排卵的臨床症狀(例如體溫和孕激素progesterone濃度升高),但沒有卵泡破裂和卵子的釋放。

環加氧酶-2抑制劑可能對生育有進一步的不利影響。環加氧酶-2表現COX-2 expression被認為不僅發生在排卵,而且在受精,著床,和妊娠維持都會發生。環加氧酶同種型isoforms對形成使卵子卵泡破裂的蛋白水解酶 proteolytic enzymes要素的前列腺素的產生很重要,而且前列腺素是以血管發生angiogenesis建立胎盤的關鍵。

在延遲排卵和/或未破裂卵綜合徵,與使用非類固醇消炎藥相關聯的零星病例報告,出現在醫學文獻中。

小樣本量的前瞻性,隨機對照試驗表明,非類固醇消炎藥與環加氧酶-2抑制劑會產生可逆性延遲卵泡破裂。研究表明在生物變量顯然是微不足道的差異,如月經相當一致的模式週期長度或週期在接收的非類固醇消炎藥NSAIDs和環加氧酶-2抑制劑環加氧酶COX-2抑製劑對安慰劑的婦女總體內分泌面相overall endocrine profiles。然而,未破裂卵泡更經常在使用這些試劑婦女的顯著較高比例觀察到的,並且這種作用在停藥後是可逆的。

與此相反的是,至少有兩個小的隨機試驗和一個前瞻性觀察隊列研究,似乎提供保證,延遲卵泡破裂不太可能會導致不育。

最新的數據在今年的歐洲抗風濕病聯盟European League Against RheumatismEULAR)年會被Salman和他的同事提出了,這個前瞻性試驗隨機分配39名輕微背部疼痛的育齡婦女,到四個小組,如下:

?              雙氯芬酸Diclofenac100毫克,每日一次;

?              萘普生Naproxen,500毫克,每天兩次;

?              Etoricoxib (a COX-2 inhibitor not available in the United States), 90 mg once dail依託考昔Etoricoxib(一個在美國不可用的環加氧酶-2抑制劑),90毫克,每天一次; .

?              接受安慰劑對照組。

參與者自月經週期第10天開始治療,以確保卵泡發育至準備釋出卵子,研究藥物被連續服用10天。在基線,測定孕激素progesterone濃度,並且每個婦女人接收超音波檢查,以評估受影響的卵巢優勢卵泡dominant follicle的大小。經過10天的治療,再重複這些評估。

在接受非類固醇消炎藥的婦女中,在雙氯芬酸diclofenac組中只有6.3%有排卵,萘普生naproxen組中有25%排卵,和艾托考昔etoricoxib組中27.3%的排卵,與對照組相比為100%排卵。所有三個治療組經歷發現孕激素progesterone濃度減少,約三分之一的婦女,由於未破裂卵泡unruptured follicles而形成功能性囊腫。一但婦女停止使用非類固醇消炎藥或環加氧酶-2抑制劑,排卵即恢復正常。

研究者的結論是,由於這些藥物對女性生育能力的潛在不利影響,謹慎是必要的,而在計劃懷孕的婦女,應該考慮避免非類固醇消炎藥和環加氧酶-2抑制劑。很重要需要注意的是,這些研究結果,作為歐洲抗風濕病聯盟EULAR會議程式的一部分,只是在期刊附錄journal supplement以海報展示發表。

總之,沒有大規模,前瞻性對照試驗可以證明使用非類固醇消炎藥或環加氧酶-2抑制劑和女性不孕之間的因果關係,然而,小型對照研究和病例報告已經證明瞭使用這些藥物和未破裂濾泡綜合徵LUFS,延遲排卵或排卵障礙之間的關聯。在未來,更健全的研究,以確定這些發現的臨床意義,和劃定非類固醇消炎藥和環加氧酶-2抑制劑之間的差異,如果有的話,都是必要的。考慮到非類固醇消炎藥和環加氧酶-2抑制劑是育齡婦女經常處方和使用過的成藥,特別是對經歷不孕的婦女,臨床醫生應該知道這些潛在的不利影響。

現在看來,對擔憂生育的婦女,臨床上較適宜的作法是應慎重勸告暫時不要使用這些藥物,而用乙醯氨基酚acetaminophen取代。

[摘譯自Darrell Hulisz,Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Infertility」,Medscape Pharmacists > Ask the Pharmacists December 23, 2015Medscape OB/GYN & Women's Health http://www.medscape.com/viewarticle/856186?nlid=94943_904&src=wnl_edit_medp_obgy&uac=64803EN&spon=16&impID=938097&faf=1]

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