子宮內膜增生的保守處置---新策略和實驗選項

[鴨嘴大夫眉批]

子宮內膜增生是子宮內膜癌的前體,子宮內膜癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤,在2003年預計約佔女性癌症新病例的6%,和女性癌症死亡的3%。除了子宮內膜增生,癌症顯著的危險因素是無對抗的雌激素療法、肥胖、糖尿病、早期初潮,和晚期停經。

大多數的增生病灶會消退,追蹤170例子宮內膜增生,11.4年期間69%的單純非典型增生患者,57%的複雜非典型增,與58%細胞異型增的患者病情自然消退,但未處理的非典型的子宮內膜增生患者有23%會惡化到腺癌,19%仍然持續增生,而只有58%消退,治療子宮內膜癌的癌前病灶的非典型子宮內膜增生,子宮切除術是唯一選擇,

近年來已經出現器官保留的保守治療的可能性。有了適當的監測,口服孕酮治療是一個合理的取代子宮切除治療增生的方法。其它非口服孕酮的給藥途徑有效性令人鼓舞,包括肌注黃體酮治療、微粉化孕酮陰道乳、左炔諾孕酮子宮內避孕器。使用促性腺激素釋放激素類似物治療6個月,且每3個月取樣檢查,對無異型的患者仍是一個合理的選擇。另外替代子宮切除手術的外科方式尚有熱氣球燒蝕、雷射治療及電切術。

在希望保留生育能力的婦女,子宮內膜增生的處置可能是一個挑戰,幸運的是,我們現在有正確的數據表明,某些病人可使用保守治療。不管選擇使用哪種方法,必須全盤的告知患者有關她們的選擇,和後續的密切追蹤,一但在監測採樣期間發現惡化為癌症,或治療12個月後增生持續,就要放棄保守性治療。

  直到最近,子宮切除術是治療非典型子宮內膜增生atypical endometrial hyperplasia-子宮內膜癌的直接癌前體病灶,的唯一選擇,但近年來一些器官保留治療的可能性已經出現。

作者中,Childs 醫師是一名婦產科第三年住院醫師,而Check醫師是佐治亞州,Savannah,衛生紀念大學醫學中心的病理科的副主任,Hoskins醫師是喬治亞州,Savannah,衛生紀念大學醫學中心,Curtis and Elizabeth Anderson癌症中心主任,且是喬治亞州的一個傑出的癌症臨床醫生科學家,他還擔任OBG 管理委員會的編輯。

關鍵點

·            未處理的,非典型子宮內膜增生atypical endometrial hyperplasia患者中,23%惡化progresses到腺癌adenocarcinoma19%仍然持續persists如增生,而有58%消退regresses

·            回顧4個大型研究發現,孕酮progestin與因無對抗的雌激素療法unopposed estrogen therapy(即單獨雌激素而無黃體素的療法estrogen therapy alone without progesterone) 而產生增生的婦女的90%消退有關。幾個小型的回顧性研究發現,孕酮很可能導致無關雌激素治療的非典型增生的消退。

·            促性腺激素釋放激素類似物Gonadotropin-releasing hormone analogues顯現對無異型的增生hyperplasia without atypia有效。

雖然許多婦科醫生,當子宮內膜活檢切片或刮除子宮的標本,發現增生同時有細胞性異型cellular atypia時,會進行子宮切除術,一些保守療法對希望保留生育能力的年輕患者,和不想要或無法接受子宮切除術的婦女,特別有用。

患病率及危險因素

子宮內膜增生是子宮內膜癌-女性生殖道最常見的惡性腫瘤,的前體precursor。在2003年,子宮內膜癌,預計約佔女性癌症新病例中的6%,和女性癌症死亡中的3%。

除了子宮內膜增生,癌症顯著的危險因素是無對抗的雌激素療法、肥胖、糖尿病,早期初潮,和晚期停經。

分類子宮內膜增生

1985年,Kurman等明定了子宮內膜增生分類系統,提出2大廣義分類:單純simple和複雜complex(見表1)。

單純增生Simple hyperplasia的特徵是子宮內膜腺體良性的增生,腺體不規則和或許擴張,但缺乏背對背擁擠back-to-back crowding或細胞異型。

複雜增生Complex hyperplasia的特徵在於極其不規則的子宮內膜和異常血管結構。它具有不規則的輪廓,結構的複雜性architectural complexity,背對背擁擠back-to-back crowding,但無細胞異型的子宮內膜腺體增生。

異型的存在或不存在Presence or absence of atypia由核異型nuclear atypia和欠缺極化loss of polarity.的程度表徵,再分出這2種類型。異型可以同時在複雜單純增生的兩個病灶中發現。

[1:子宮內膜增生分類]

分類

描述

單純增生Simple

子宮內膜腺體良性增生,呈不規則,擴張但無顯示背對背擁擠或細胞異型。

複雜增生Complex

子宮內膜腺體的增生,呈不規則輪廓,結構複雜性和背對背擁擠,但沒有異型。

非典型Atypical

不同程度的核異型和欠缺極化,可同時在簡單性和複雜性增生病灶發現

數據來自Kurman et al3

大多數的增生病灶會消退

在對子宮內膜增生分類的前哨論文sentinel article中,Kurman等說明了170例(表2)子宮內膜增生的4個類別的特性。他們發現,平均追蹤11.4年期間,69%的單純非典型增生simple atypical hyperplasia患者,57%的複雜非典型增生complex atypical hyperplasia,與58%細胞異型增生hyperplasia with cellular atypia.的患者病情消退。

8%的單純非典型增生患者,29%的複雜非典型增生患者,和23%細胞異型增生的患者疾病惡化至癌症。

有一位病人疾病惡化到第IV期子宮內膜癌,並轉移至腹股溝淋巴結和腸子。

異型患者平均年齡為40歲;38%的患者為35歲或以下。

在涉及77位增生婦女的一項類似的研究發現,79%的單純增生病例在3年的追蹤後消退,同樣消退中有1例(100%)是單純增生且異型者,94%的複雜增生的病例,及55%的複雜增生且異型的病例。只有1例患者出現惡化為子宮內膜癌,她一開始就有複雜非典型增生。

有了適當的監測,口服孕酮治療是一個合理的取代子宮切除治療增生的方法。

[2:子宮內膜增生的惡化,持續和消退率]

型態

消退百分率%
REGRESSION

持續百分率%
PERSISTENCE

惡化百分率%
PROGRESSION

單純Simple

93

80

19

1

單純非典型Simple with atypia

13

69

23

8

複雜Complex

29

80

17

3

複雜非典型Complex with atypia

35

57

14

29

資料來源: Kurman RJ, et al. Cancer. 1985;56:403-412. Copyright ©2003 American Cancer Society. Reprinted by permission of Wiley-Liss, Inc, a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc.

孕酮治療會增加消退

因為子宮內膜增生是雌激素依賴性estrogen dependent,孕酮通常被用來引導消退。孕酮似乎通過觸發細胞凋亡apoptosis.,以減少這些病灶腺體的細胞構成glandular cellularity,此外醋酸甲羥孕酮medroxyprogesterone acetateMPA)顯著抑制複雜性子宮內膜增生緊密底層的子宮肌層的血管生成angiogenesis

口服給藥

·            與雌激素療法相關的單純或複雜增生Simple or complex hyperplasia。最近回顧4個大型臨床試驗表明,雌激素治療會引起的增生,以及對孕酮治療反應良好,無論是單純或複雜的病灶。在4個試驗中中斷雌激素,和連續性給予醋酸甲羥孕酮MPA 6週,或週期性給予3個月兩種方案均有效,所有4項研究達到90%的總消退率。

·            無關雌激素療法的非典型增生Atypical hyperplasia。幾個小的回顧性研究表明,孕酮治療無關雌激素療法的非典型增生的有利效果。

Randall and Kurman試驗中,17名非典型子宮內膜增生atypical endometrial hyperplasia的婦女,給予醋酸甲羥孕酮MPA或甲地孕酮megestrol acetate為期312個月。在這些患者中,16例病變消退成不是無增生(13例)就是複雜增生無異型(3例)。其餘患者在用甲地孕酮治療4個月後,仍有持續性非典型增生,其中一名婦女於疾病消退後懷孕了,並分娩了足月嬰兒。

類似的研究調查了18例非典型增生患者,使用醋酸甲羥孕酮MPA治療612 個月,15名患者出現病情消退,其中4名後來懷孕了,並分娩出足月嬰兒。一名患者用醋酸甲羥孕酮MPA治療3個月後病情惡化到高度分化腺癌well-differentiated adenocarcinoma。儘管36個月的孕激素治療,其餘2名病人病情持續。

臨床建議

劑量。口服甲地孕酮megestrol acetate,每日80120mg,或口服醋酸甲羥孕酮MPA,每日1030毫克,約6個月已顯示導致94%複雜非典型增生患者的異型消失, 81%患者變成正常子宮內膜。

子宮內膜取樣追蹤

在這種治療方案的患者,應在治療期間每23個月經歷一次子宮內膜取樣,直至消退到顯而易見的無增生。此後,仍應該每隔612個月取樣,因為復發是可能的。

實施這樣的監控後,口服孕酮治療是合理的,甚至在異型存在時,醋酸甲羥孕酮MPA和甲地孕酮megestrol acetate仍是可以接受的選擇。

其它給藥途徑

許多研究者已研究其他非口服孕酮的有效性。雖然在告知他們可以常規臨床使用之前,仍需要更多的研究,該數據已是令人鼓舞。

·            肌注黃體酮治療Intramuscular progesterone therapy。在一個大的前瞻性研究中,192位非典型子宮內膜增生患者,分別給予每週大量(500毫克)的肌注醋酸甲羥孕酮MPA治療3個月;後續刮除子宮標本追蹤有96.4%經歷了異型消失loss of atypia

·            微粉化孕酮陰道乳膏Micronized progesterone vaginal cream的試驗研究,其中有78名增生但無異型(60名單純和18名複雜)患者,採用週期性天然微粉化黃體酮natural micronized progesterone治療36個月,90.5%的患者增生完全消退。

·            左炔諾孕酮子宮內避孕器Levonorgestrel intrauterine devicesPerino等研究在14例子宮內膜增生(1名異型)患者,使用左炔諾孕酮超過1年期的影響。在全部沒有異型的案例中,增生在8個月內消退。唯一的非典型病人,在2個月內經歷了消退至增生無異型。

促性腺激素釋放激素類似物提供指望

促性腺激素釋放激素Gonadotropin-releasing hormoneGnRH)類似物抑制丘腦 - 垂體 - 卵巢軸hypothalamicpituitary-ovarian axis,從而抑制雌激素的產生,並且潛在地,造成子宮內膜增生的消退regression。促性腺激素釋放激素類似物似乎對子宮內膜細胞也有直接的抗增殖作用direct antiproliferative effect

54例患者,在給予肌注促性腺激素釋放激素類似物6個月後進行調查,大約有85%無異型的單純或複雜增生患者,證明會消退regression成正常的子宮內膜。然而,3位複雜非典型增生complex atypical hyperplasia婦女,只有1例消退成增生無異型hyperplasia without atypia,另2例病情則持續。

Perez-Medina等給予19名複雜非典型增生complex atypical hyperplasia患者,孕酮和促性腺激素釋放激素類似物的組合治療,並追蹤了5年。患者接受肌注醋酸甲羥孕酮MPA3個月,肌注促性腺激素釋放激素類似物6個月。經5年的追蹤,16名(84.2%)患者完全消退,1名患者病情持續,一名患者在5年後病情復發,且有另一名,病情惡化到變成第一期子宮內膜腺癌。

臨床建議

促性腺激素釋放激素類似物對無異型的增生,無論是單純或複雜增生似乎都是一種有效的治療。此時雖因沒有另外數據,仍不能被推薦為一個標準化的治療處理議定書treatment protocol。然而,使用促性腺激素釋放激素類似物治療6個月,且每3個月取樣檢查,對無異型的患者仍是一個合理的選擇。

雖然孕酮和促性腺激素釋放激素類似物的結合增加了對非典型增生的效力,並因此提供了患者期望保守療法的指望,然現有試驗太小,以至於無法定出一個標準化的治療選擇。所以建議非典型增生患者,臨床上要建議使用促性腺激素釋放激素類似物之前,還需要進一步研究。

外科方式令人鼓舞的報告

其他的手術選擇亦曾進行了研究,但在可以常規推薦給拒絕賀爾蒙治療和子宮切除術,或不能接受子宮切除術的增生婦女之前,還需要更大型的研究確定它們的安全性和有效性。

在子宮切除手術的外科替代方式能常規推薦治療增生之前,需要更大型的研究。

熱氣球燒蝕Thermal balloon ablation

MinassianMira報告,對異型複雜子宮內膜增生complex endometrial hyperplasia with atypia患者,使用子宮內膜的熱氣球燒蝕。

患者最初出現的主訴為月經過多,並且術前子宮內膜活檢切片顯示沒有增生的證據,隨後當她接受熱氣球燒蝕術的程序時,子宮刮除切片標本顯示有異型複雜性增生complex hyperplasia with atypia。該患者8個月後接受了子宮切除術,在該時間內,沒有發現有持續增生或癌症的病理證據。

然而,作者建議,如果在手術前樣本中發現增生,就要避免燒蝕,因為子宮內膜的將損及術後監測,這對雷射和電切治療laser and resectoscopic therapy也是如此,因為術後採樣將潛在地被改變了。

雷射治療Laser therapy

VilosEttler報告了複雜非典型增生的患者接受雷射子宮內熱療法laser intrauterine thermal therapy,後以陰道超音波監視13個月,顯示沒有疾病的證據。

電切術Resectoscopic surgery

對非典型子宮內膜增生atypical endometrial hyperplasia的治療也進行了研究, Vilos等使用子宮鏡式子宮內膜切除術hysteroscopic endometrial resection成功治療8例。一個更大的研究,涉及73名無異型增生婦女平均34個月的追蹤顯示,73名患者中有7 1名完全消退。

如果治療12個月後增生持續,就必須放棄保守治療。

患者諮商和追蹤

在希望保留生育能力的婦女,子宮內膜增生的處置可能是一個挑戰。幸運的是,我們現在有正確的數據表明,某些病人可使用保守治療。

不管選擇使用哪種方法,必須全盤的告知患者,有關她們的選擇,和後續的密切追蹤。

何時改變療程

如果在監測採樣期間發現惡化為癌症,或治療12個月後增生持續,就要放棄保守性治療。

[摘譯自ALEX J. CHILDS et al, Conservative management of endometrial hyperplasia: New strategies and experimental options, OBG MANAGEMENT,September 2003 · Vol. 15, No. 9, http://www.obgmanagement.com/the-latest/past-issues-single-view/conservative-management-of-endometrial-hyperplasia-new-strategies-and-experimental-options/3a6f099b04b609a1bbc77d0d60b9ffb1.html.]

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