自閉症和懷孕期間的疱疹感染:可能的關聯?

[鴨嘴大夫眉批] 在妊娠中期,高濃度的抗2型單純疱疹病毒抗體與自閉症譜系障礙的風險增加有關,具有偏向男孩的性別偏差。

高收入西方國家自閉症譜系障礙(自閉症類群)的患病率約為1%至2%,環境因素可以在自閉症譜系障礙的發展中發揮作用,Gentile評估了許多不同病毒的感染是否可能促成自閉症譜系障礙ASD。大多數自閉症病例的原因或原因群causes是未知的,但證據表明遺傳和環境因素都有作用,炎症和免疫激活可能造成風險而2型單純皰疹病毒可能是數個感染病原體之一。

研究人員著重於針對1型和2型單純疱疹病毒,抗巨細胞病毒和愛潑斯坦 - 巴爾病毒在自閉症譜系障礙兒童和對照兒童中的抗體濃度。總體而言,他們發現兩組兒童的血清陽性狀況差異相似。但妊娠中期(但不是分娩)時母親血漿中高濃度的2型單純疱疹病毒免疫球蛋白抗體與男性後代的自閉症譜系障礙風險增加有關。在調整胎數和兒童出生年齡後,抗2型單純疱疹病毒濃度從240增加到640 AU / mL時,男孩自閉症譜系障礙的可能性大約高出2倍,研究中自閉症譜系障礙女孩的數量太小,以至於無法得出影響有性別特異性結論,然而,自閉症具有偏向男性的性別偏差。

結論是, 2型單純疱疹病毒的高濃度抗體與自閉症譜系障礙的風險增加有關,但對2型單純疱疹病毒並不是特異性的,反而是反映了免疫激活和炎症對脆弱發展中的神經系統的影響。

臨床背景

高收入西方國家自閉症譜系障礙autism spectrum disorderASD 自閉症類群)的患病率約為1%至2%,但自閉症譜系障礙ASD的確切發病機制尚不清楚---環境因素可以在自閉症譜系障礙的發展中發揮作用,Gentile及其同事評估了許多不同病毒的感染是否可能促成自閉症譜系障礙。他們發佈於20147月至8月的活體內期刊In Vivo版本的研究,比較了54名自閉症譜系障礙患兒和46名無自閉症譜系障礙的對照兒童。

研究人員著重於針對單純疱疹病毒herpes simplex virusHSV1型和2型,抗巨細胞病毒cytomegalovirus和愛潑斯坦 - 巴爾病毒Epstein-Barr virus在自閉症譜系障礙ASD兒童和對照兒童中的抗體濃度antibody levels。 總體而言,他們發兒童和對照兒童中的抗體水平。 總體而言他們發現,兩組兒童的血清陽性狀況seropositive status差異相似。此外,比較具有與不具有自閉症譜系障礙的兒童中,平均抗體效價濃度mean antibody titer levels相似。

目前研究的作者,仍對病毒感染在促進自閉症譜系障礙中的潛在作用potential role感興趣,但他們著重於對2型單純疱疹病毒的母體免疫反應性maternal immunoreactivity和後代中自閉症譜系障礙的發生率。

研究概要和展望

一項新的研究表明,在妊娠中期高濃度的抗2型單純疱疹病毒抗體與自閉症譜系障礙的風險增加有關。

研究人員與哥倫比亞大學紐約市公共衛生郵遞員學院Columbia University Mailman School of Public Health感染和免疫中心Center for Infection and Immunit的博士後研究科學家,首席作者Milada Mahic博士撰寫了「這是首次報導母體抗2型單純疱疹病毒抗體濃度與自閉症譜系障礙風險之間關聯的研究報告。」。

博士在一份聲明中說:「我們相信母親對2型單純疱疹病毒的免疫反應,可能會擾亂胎兒中樞神經系統發育,增加自閉症的風險。」

該研究於222日在美國微生物學會雜誌journal of the American Society for Microbiology.mSphere發表。

性別特定風險?

懷孕期間的孕產婦感染已涉及幾種神經發育障礙,包括自閉症譜系障礙。哥倫比亞隊評估了在懷孕期間母親接觸五種病原體(弓形蟲Toxoplasma gondii,,風疹病毒rubella virus,巨細胞病毒cytomegalovirus1型單純疱疹病毒HSV-12型單純疱疹病毒HSV-2)之間的可能關係,以及後代中自閉症譜系障礙的風險。在懷孕期間接觸這些所謂的「ToRCH」病原體pathogens(譯者註:會造成先天性感染的病原體簡稱TORCHT指弓型蟲,O指其他others包括梅毒、人類免疫不全病毒、Parvovirus B19、腸病毒等,R指德國麻疹,C指巨細胞病毒,H指單純皰疹病毒)可導致流產和出生缺陷。

調查人員檢查了442名母親的診斷為自閉症譜系障礙ASD的兒童,和463名無自閉症譜系障礙ASD兒童的血液樣本,這些兒童參加了由挪威公共衛生研究所Norwegian Institute of Public Health登記的自閉症發生隊列研究Autism Birth Cohort Study,。在懷孕約18週和分娩時取得產婦血液樣本。

妊娠中期(但不是分娩)時母親血漿中高濃度的2型單純疱疹病毒HSV-2免疫球蛋白immunoglobulin GIgG)抗體與男性後代的自閉症譜系障礙ASD風險增加有關。

研究人員報告說,在調整胎數和兒童出生年齡後,抗2型單純疱疹病毒濃度從240增加到640 AU / mL與男孩自閉症譜系障礙ASD的可能性大約高出2倍(風險比OR = 2.07; 95%置信區間[CI]1.06-4.06; P = 0.03)。

他們在文章中指出,研究中自閉症譜系障礙ASD女孩(數目n = 78)的數量「太小,以至於無法得出結論,影響有性別特異性;然而,自閉症具有偏向男性的性別偏差sex bias。」

在自閉症譜系障礙ASD與其他4種病原體存在免疫球蛋白IgG抗體之間沒有發現關聯。

哥倫比亞大學感染和免疫中心Center for Infection and Immunity主任的資深作者W. Ian Lipkin醫師說:「大多數自閉症病例的原因或原因群causes是未知的。」 「但證據表明遺傳和環境因素都有作用,我們的工作表明,炎症和免疫激活inflammation and immune activation可能造成風險。2型單純皰疹病毒可能是任何數個感染病原體之一。」

研究人員指出,升高的2型單純疱疹病毒抗體濃度,可能表明最近的原發性感染primary infection或潛伏感染latent infection的再激活。2型單純疱疹病毒血清陽性,母親中僅有12%報告在懷孕前或妊娠前三個月有單純疱疹病毒的病灶,表明大多數2型單純疱疹病毒感染無症狀。

研究人員推測,與2型單純疱疹病毒的高濃度抗體相關的自閉症譜系障礙D風險,對2型單純疱疹病毒並不是特異性的,反而反映了免疫激活immune activation和炎症對脆弱發展中的神經系統的影響。他們說需要進一步研究來確定,是否需要篩檢和抑制懷孕期間的2型單純疱疹病毒感染。

該研究得到了國立衛生研究院National Institutes of HealthJane Botsford Johnson基金會,Simons基金會自閉症研究計劃,挪威衛生和保健服務部Norwegian Ministry of Health and Care Services,挪威教育和研究部以及挪威研究委員會Research Council of Norway的資助。

作者沒有披露任何相關的財務關係。2017222mSphere在線發布。

研究重點

·            目前的研究使用了挪威母嬰團隊研究Norwegian Mother and Child Cohort Study,的數據,其中包括1999年至2008年期間,在挪威出生的11萬多名兒童的訊息。

·            通過3歲,5歲和7歲完成的篩查問卷調查表,確定自閉症譜系障礙兒童。國家登記冊中的診斷代碼Diagnosis codes in national registers確定了其他自閉症譜系障礙兒童。

·            參加研究的婦女在妊娠18週左右抽血,並且在分娩後再次立即抽取,對抗弓形蟲,風疹病毒,巨細胞病毒,1型單純疱疹病毒和2型單純疱疹病毒(ToRCH感染)的血清免疫球蛋白IgG抗體濃度。

·            目前研究的主要結果是對ToRCH感染母親抗體滴度antibody titers和兒童自閉症譜系障礙風險之間的潛在關係。

·            來自442名自閉症譜系障礙兒童的母親血清樣品,與對照組的464名兒童的母親血清比較。與對照組的母親相比,自閉症譜系障礙兒童的母親,在第一次懷孕期間更有可能進行測試。

·            研究樣本中有80%的兒童是男孩。

·            總體而言,自閉症譜系障礙組與對照組比較,母體抗體滴度與任何特定病原體無顯著差異。在分析女孩和男孩的情況下,這點依然如此。

·            研究人員評估了從妊娠中期到產後時間點的陰性到陽性的血清轉化seroconversion率。這個比率總體上很低,但是它表明高濃度的2型單純疱疹病毒抗體與男孩之間的自閉症譜系障礙風險之間可能存在關聯。

·            次級分析Secondary analyses顯示,當妊娠中期2型單純疱疹病毒滴度titer超過400 AU / mL時,男孩中自閉症譜系障礙ASD的風險開始增加。當這個濃度達到640 AU / mL時,與活躍感染active infection一致的高濃度時,,與血清陽性濃度為240 AU / mL相比,自閉症譜系障礙ASD的風險比OR2.0795%置信區間[CI1.06-4.06)。

·            在分娩時,更高的2型單純疱疹病毒抗體滴度antibody titers和男孩之間的自閉症譜系障礙風險沒有顯示這種關係,2型單純疱疹病毒滴度與女孩自閉症譜系障礙風險之間也沒有任何關聯,研究中的女孩人數很少,可能導致這一結果缺乏統計學的力量。

·            作者指出,與感染相關的炎症inflammation,而不是2型單純疱疹病毒感染本身,可能才是促進男孩中自閉症譜系障礙的因素。

臨床意義

·            以前的研究沒有發現1型單純疱疹病毒,2型單純疱疹病毒,巨細胞病毒和愛潑斯坦 - 巴爾病毒Epstein-Barr virus的血清陽性狀態或抗體滴度濃度,在有自閉症譜系障礙的兒童與沒有的兒童比較上的差異。

·            Mahic及其同事目前的研究檢測,是否產婦對ToRCH感染的抗體可能用來預測後代自閉症譜系障礙ASD的風險。總體而言,研究結果為否定的,儘管次要分析表明,在妊娠期中期2型單純疱疹病毒的母體滴度較高,而與自閉症譜系障礙風險增加有關。

·            對醫療團隊的影響:目前研究的結果不應引起數百萬感染2型單純疱疹病毒成年人的恐慌。醫療團隊應該向孕婦提供諮詢有關懷孕期間已知的活動性2型單純疱疹病毒感染的危險,特別是要採取措施,以防止在分娩時發生感染的垂直傳播。

[摘譯自Megan Brooks,「Autism and Herpes Infection in Pregnancy: Possible Link?From Medscape Education Clinical BriefsWednesday, May 10, 2017News & Perspective Drugs & Diseases CME & Education Academy Consult ,Medscape OBGYN & Women's Healthhttp://www.medscape.org/viewarticle/877583?nlid=114607_2707&src=wnl_cmemp_170508_mscpedu_obgy&uac=64803EN&impID=1343856&faf=1.]

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