預防子癇前症的阿司匹林 : 何時開始,以及給予多少?

  ---來自2項新試驗的結果,為使用低劑量阿司匹林提供了令人鼓舞的數據

[鴨嘴大夫眉批]

2007年研究的整合分析發現,在妊娠34週之前給予抗血小板藥物,會使子癇前症和早產適度降低,但對死胎,胎兒生長受限或產婦或胎兒出血無效。在2014年,美國預防服務工作組匯總了所有可用的研究資料,認為阿司匹林與子癇前症絕對風險降低2%至5%,以及胎兒生長受限下降1%至5%,早產減少2%至4%。2016年作者確定了當阿司匹林在小於懷孕16週時開始時,子癇前症顯著減少並且有明顯的劑量-反應效應(即阿司匹林劑量越高,療效越高)。作者推測早期治療可增強胎盤形成,而較高劑量會產生更大的抗血小板周轉效應,蛻膜炎症可能抑制胎盤而阿司匹林具抗炎作用。

結論是:無論治療是在妊娠16週之前還是在妊娠16週之後開始,低劑量阿司匹林和其他抗血小板藥物對子癇前症及其並發症的影響都是一致。本文建議,針對任何美國預防服務工作組的高危因素或那些有2個或2個以上中等危險因素的女性從妊娠1214週開始,每天一次使用低劑量阿司匹林81 毫克或122 毫克(一片半)。

阿司匹林aspirin預防心肌梗塞的經驗性使用Empirical use可追溯至1950年。John Vane爵士還需要20年的時間才能描述阿司匹林的主要作用機制 - 抑制環氧合酶cyclooxygenase,為此他獲得了諾貝爾獎。1975Weiss和同事描述了阿司匹林對血小板導致動脈血栓形成platelet-induced arterial thrombosis的抑制作用。後來的研究表明,這種抗血栓antithrombotic性能是通過抑制血小板血栓素thromboxane A2TXA2),一種有效的血小板聚集劑platelet aggregator vasoconstrictor和血管收縮劑vasoconstrictor的合成來介導的。

在這些抗血小板作用的基礎上,1978年,Bob Goodlin醫師和他的同事首先報告了使用阿司匹林預防子癇前期preeclampsia的情況。他們在妊娠15週時開始使用高劑量的阿司匹林治療了一位有復發性早發性嚴重子癇前症史的血小板減少症thrombocytopenic患者,並報告她在懷孕34週時分娩了一個活產,但生長受限的嬰兒。11年後,Schiff和同事進行了第一個小劑量阿司匹林low-dose aspirin預防高危險婦女子癇前症的隨機,安慰劑對照臨床試驗。作者通過側翻試驗rollover test篩查了791名妊娠2829週的高危險孕婦。在65例陽性檢測患者中,34例隨機分配至每日劑量為100 毫克的阿司匹林,31例為安慰劑。他們報告,阿司匹林接受者發生子癇前症的發生率顯著降低(2.9%比22.6; P = 0.019),並指出接受治療的患者血清血小板血栓素TXA2與前列環素prostacyclinPGI2)(一種血小板聚集抑制劑platelet aggregation inhibitor和血管擴張劑vasodilator)的比例下降。其他幾項小型研究也取得了類似的結果。

似乎我們正處於這種古老的但知之甚少的,禍害母親和嬰兒的可能治癒的尖端。然而,正如在循證醫學evidenced-based medicine時代經常發生的那樣,隨後的研究產生了邊際或矛盾的結果marginal or contradictory results,使臨床醫生感到困惑和灰心。

阿司匹林預防子癇前症的隨機試驗簡史

1993年,美國國家兒童健康National Institute of Child Health與人類發展研究所母嬰醫學研究所Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units報告了低劑量阿司匹林對血壓正常的初產婦nulliparous中發生子癇前症的影響。患者在妊娠第1326週時被隨機分為每日60毫克的阿司匹林(人數 = 1485)或安慰劑(人數= 1500)。作者指出,在阿司匹林組子癇前症發生率(4.6%)較安慰劑組(6.3%)略有下降(相對危險度relative risk [RR]0.7; 95%置信區間:0.61.0)。初始收縮壓升高的患者,觀察到較大的相對減少。然而,他們觀察到出生體重,胎兒生長受限fetal growth restrictionFGR)發生率或母親或新生兒出血事件發生率均無顯著差異,阿司匹林接受者的胎盤早期剝離placental abruption發生率略高(1.3%比 0.4%)。

建議:保持婦產科的卓越水準

隨後,Subtil及其同事進行了一項大型多中心,隨機,雙盲,安慰劑對照試驗,在超過3000名初產婦女中,在第1420週時開始阿司匹林(100 毫克)與安慰劑作比較,他們發現,治療組和對照組患者之間發生子癇前症的比率沒有差別(1.7%比1.6; 相對危險度 1.08; 95%置信區間:0.64-1.83)。此外,高血壓,HELLP(溶血,肝酶濃度升高,血小板濃度低)綜合徵,胎盤早期剝離,圍產期死亡或胎兒生長受限FGR,以及擔心接受阿司匹林治療的母親出血率明顯較高的發生率都沒有差異。

2007年,有超過32,000名患有不同風險子癇前症的孕婦參加了31項隨機對照試驗randomized control trialsRCTs),試驗了不同劑量的阿司匹林或其他抗血小板藥物antiplatelet agents(如雙嘧達莫dipyridamole)在不同妊娠週數時開始用於預防子癇前症。這些研究的整合分析發現,在妊娠34週之前使用抗血小板藥物,會使子癇前症(相對危險度0.90; 95%置信區間:0.84-0.97)和早產preterm birthsPTB)適度降低(相對危險度0.90; 95%置信區間: 0.83-0.98),但對死胎,胎兒生長受限FGR或產婦或胎兒出血無效。

2014年,美國預防服務工作組US Preventive Services Task ForceUSPSTF)匯總了所有可用的研究資料,其中許多資料很少,質量較差,認為阿司匹林與子癇前症絕對風險降低absolute risk reductions 2%至5%(相對危險度0.76; 95%置信區間:0.620.95),以及胎兒生長受限FGR下降1%至5%(相對危險度0.80; 95%置信區間:0.650.99),早產PTB減少2%至4%(相對危險度0.86; 95%置信區間:0.760.98)。

2016年)美國預防服務工作組USPSTF最終推薦低劑量阿司匹林作為妊娠12週後患有1種或多種高危因素的女性的預防性藥物preventive medication,並考慮在具有「多種」中等危險因素的患者中進行此類治療(見表)。沒有推薦特定劑量,但使用81毫克片劑被認為是「合理的」,並且放寬孕齡gestational age範圍(1228週)提供用於開始治療。

表 美國預防服務工作組USPSTF風險因素

高風險群體

中等風險群體

低風險群體

先前先兆子癇前症的病史,特別是與不良妊娠結果相關時(如胎兒生長受限FGR,早產PTB,死胎)

不良產科史(胎兒生長受限FGR,低出生體重嬰兒,其他先前不良結果)或懷孕間隔期> 10

先前無併發症懷孕和足月分娩

1型或2型糖尿病

肥胖(身體質量指數> 30公斤 /平方米)

 

慢性高血壓

初產婦

 

自身免疫性疾病(狼瘡或抗磷脂抗體綜合徵)

社會人口因素(非洲裔美國人種族,低社會經濟地位)

 

多胎妊娠

年齡35

 

腎病

一親等有子癇前症家族史

 

縮寫:BMI = body mass index體重質量指數; FGR = fetal growth restriction胎兒生長受限; PTB = preterm birth.早產。
修改自 美國預防服務工作組Us Preventive Services Task Force,最終建議聲明:低劑量阿司匹林用於預防先兆子癇的發病率和死亡率:預防性用藥。
可在:http://bit.ly/2kNOB7m

然而,鑑於負面和正面試驗,所研究的異質人群以及所採用的不同方法學設計的混合,有關推定益處的大小,使用阿司匹林的最佳劑量以及開始治療時的理想孕齡ideal gestational age。在最近的兩項研究中尋找了這些嘮叨問題的答案。

Roberge和同事試圖通過對比較阿司匹林與安慰劑或不治療的隨機對照試驗RCTs進行詳盡的系統評價和整合分析,來解決劑量和時間問題。作者確定了涉及20,909名孕婦的45項相關試驗,隨機分配至每天50150 毫克阿司匹林。他們根據阿司匹林是否在懷孕16週或懷孕16週時開始分層分析。值得注意的是,當阿司匹林在小於懷孕16週時開始時,子癇前症顯著減少並且有明顯的劑量-反應效應dose-response effect(即,阿司匹林劑量越高,療效越高),後者效應是生物合理性biological plausibility的重要指標。

在第16週時開始,阿司匹林顯著降低子癇前症(相對危險度0.57; 95%置信區間:0.43-0.75),嚴重子癇前症(相對危險度0.47; 95%置信區間:0.26-0.83)和胎兒生長受限FGR(相對危險度0.56; 95% 置信區間:0.44-0.70)發生率。相反,當阿司匹林大於> 16週時才開始,雖然仍觀察到有益效果,但子癇前症的有效性較低(相對危險度0.81; 95%置信區間:0.66-0.99),對嚴重子癇前症或胎兒生長受限FGR無效。 另外,當治療>16週時開始,沒有觀察到劑量反應dose response。作者推測,早期治療可增強胎盤形成placentation,而較高劑量會產生更大的抗血小板周轉效應antiplatelet turnover effect。 鑑於阿司匹林的抗炎作用和蛻膜炎症decidual inflammation可能抑制胎盤的證據,本文也具有生物學上的合理性biological plausibility

我們的專業是,急切地期待阿司匹林的基於證據的子癇前期ASPIRIN FOR EVIDENCE-BASED  PREECLAMPSIA (ASPRE)預防研究結果

如果不是同時在同一雜誌在相同的日期發表另一個矛盾的調查結果的整合分析,Roberge及其同事的研究似乎才能解釋文獻中觀察到的許多矛盾結果,並可能導致對子癇前症預防策略的完全重新思考。 Meher等人研究的後一項研究對31項隨機對照試驗RCT中的32227名女性和32,819名嬰兒的個體參加者數據individual participant data,對低劑量阿司匹林或其他抗血小板藥物與安慰劑或不治療進行了比較。這些作者將結果分層為開始治療小於<妊娠16週對比大於妊娠16週。與Roberge等人研究相比,這些作者發現,阿司匹林的整體益處較小,並且在子癇前症患者中小於對比大於妊娠16週,隨機分組的患者治療效果,無顯著差異(相對危險度0.90; 95%置信區間:0.79-1.03 對比相對危險度0.90; 95%置信區間:0.83-0.98)。他們得出結論是:「無論治療是在妊娠16週之前還是之後開始,低劑量阿司匹林和其他抗血小板藥物對子癇前症及其併發症的影響都是一致的。」

患者安全包safety bundle可以防止肺栓塞症PE死亡嗎?

這兩項研究均經過仔細執行並涉及大量研究對象。 Meher研究具有使用個體參與者數據individual participant data的優勢,該數據提供了更加豐富的更標準化的數據來源,並允許在不同的亞組之間進行新的分析。另一方面,Meher研究混合了來自用阿司匹林或其他抗血小板藥物治療的患者的結果數據。此外,雖然Roberge及其同事比較治療開始時間小於等於妊娠16週和>大於妊娠16週,儘管略有差異,Meher及其同事比較治療開始時間小於<妊娠16週對比大於等於妊娠16週。

回家信息

Meher等人和Roberge等人的研究結果令我們感到鼓舞,因為低劑量阿司匹林似乎在預防處於危險中的婦女中有效且安全地預防子癇前症。根據我們目前的知識水準,我建議用任何美國預防服務工作組UUSPSTF高危因素或那些有2個或2個以上美國預防服務工作組中等危險因素(見表)的女性從妊娠1214週,每天一次開始使用低劑量阿司匹林81 mg122 mg(一片半)。

顯然,更好地識別處於危險中的孕婦應該能夠進行更有針對性的治療,並且可能會從阿司匹林預防aspirin prophylaxis中獲得更大的公共健康益處。因此,我們的專業是急切地等待ASpirin用於基於證據的子癇前症(ASPRE)預防研究的結果,對妊娠11-13週至36週處於危險中的婦女配給150毫克阿司匹林與安慰劑,使用一連串的a battery of生化和超音波篩查試驗,預測子癇前症的敏感度sensitivity75%,假陽性率為10%,希望這項研究能夠進一步澄清這個令人困惑,但令人鼓舞的情況。

[摘譯自Charles J Lockwood, Aspirin to prevent preeclampsia: When to start and how much to give?, Contemporary OB/GYNObstetrics-Gynecology & Women's HealthAspirin, June 01, 2017, http://contemporaryobgyn.modernmedicine.com/contemporary-obgyn/news/aspirin-prevent-preeclampsia-when-start-and-how-much-give?page=0,0&GUID=E393E68D-5EB5-4B3B-9C54-915E153404D6&rememberme=1&ts=29122017.]

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