生物指標能預測生育能力嗎?

[鴨嘴大夫眉批]

儘管缺乏其預測能力的證據,但卵巢儲備減少的生物指標包括低抗穆勒氏賀爾蒙AMH,低抑制素B和卵泡期促濾泡成熟激素增加,被認為是老年婦女不孕的潛在指標。 一項前瞻性研究發現,用於估計卵巢儲備的生物指標與3044歲,試圖3個月或更短的時間妊娠沒有不孕史的婦女的生殖潛力沒有關聯。

雖然在查看橫斷面數據時,卵巢儲備和生育能力兩者隨年齡的增長而下降,但是某一婦女的卵巢儲備與影響她生育能力的因素如卵子品質,可能幾乎沒有關係,然而在儲備減少的卵巢,抗穆勒氏賀爾蒙和促濾泡成熟激素濃度可能會影響卵泡收成,抗穆勒氏賀爾蒙隨著時間的推移的下降率,可能成為納入婦女預後模型的有用因素;然而,本研究並未獲得系列測量數據,對於研究更年期的臨床研究人員來說,抗穆勒氏賀爾蒙似乎代表了幫助婦女前瞻性地確定她的最終月經何時將發生的長期追求的血液測試。

與正常抗穆勒氏賀爾蒙患者相比,低抗穆勒氏賀爾蒙患者6個週期嘗試的預期受孕概率方面沒有顯著差異,12個週期嘗試受孕也沒有顯著差異。根據此前瞻性隊列研究,表明卵巢儲備下降對比正常的生物指標與沒有不孕史,試圖3個月或更少的月份懷孕的30-44歲婦女的生育力下降無關。

結論是不支持使用尿中或血中促濾泡成熟激素或抗穆勒氏賀爾蒙濃度來評估那些試圖自然懷孕的婦女的自然生育能力,應警告這些婦女不要使用抗穆勒氏賀爾蒙濃度作為當前生育力的標誌。對醫療團隊的影響是,為了避免可能導致誤導性的檢測結果引起焦慮,以及沒有益處的昂貴生育保存治療,從未嘗試懷孕過的非不孕婦女應該與已經嘗試懷孕未成功的不孕婦女作不同的評估。

臨床上,抗穆勒氏賀爾蒙目前是用來作為卵巢內卵子庫存量的指標,血液中抗穆勒氏賀爾蒙會隨著年齡的增加、卵巢功能衰退而下降,但抗穆勒氏賀爾蒙代表卵子的數目多寡,並不代表卵子的品質好壞(http://www.e-stork.com.tw/article/view/8937)。一般而言,抗穆勒氏賀爾蒙正常>2.4ng/ml,即AMH>2ng/ml以上(正常值)MH<2(卵子庫存量衰退)AMH<0.8(卵子庫存量嚴重不足)。傳統的判讀抗穆勒氏賀爾蒙是以2.4為標準 所以有病人數值小於1 就被判定為不孕症而放棄治療,可是在超音波上仍可見到其卵巢內的濾泡正常成長,打破卵針也會如期排卵,顯然不是那麼悲觀,2018年的這篇論文證實不能用抗穆勒氏賀爾蒙數值來判斷婦女的受孕能力,可見婦女抗穆勒氏賀爾蒙只要不是零,就仍表示卵巢還有卵子庫存,就有受孕的希望。

臨床背景

許多婦女推遲嘗試懷孕,直到年齡較大,但卵母細胞oocyte和濾泡池follicular pools隨衰老而減少,顆粒細胞granulosa cells分泌抑制素inhibin B和抗穆勒氏賀爾蒙antimüllerian hormoneAMH)也減少。有幾個隊列研究表明抗穆勒氏賀爾蒙與停經時間有關,抗穆勒氏賀爾蒙是體外受精過程中受控制的卵巢過度刺激ovarian hyperstimulation的不孕婦女中,其卵母細胞產量的極好的預測指標。

儘管缺乏其預測能力的證據,但卵巢儲備ovarian reserve減少的生物指標包括低抗穆勒氏賀爾蒙,低抑制素B和卵泡期促濾泡成熟激素follicle-stimulating hormoneFSH)增加,被認為是老年婦女不孕的潛在指標。這項前瞻性隊列研究的目標是研究晚期育齡婦女卵巢儲備和生殖潛力的生物指標Biomarkers之間的關係。

研究概要和前景

一項前瞻性研究發現,用於估計卵巢儲備ovarian reserve的生物指標與3044歲,沒有不孕史的婦女試圖在3個月或更短的時間妊娠沒有關聯。研究人員總結說:「這些發現不支持使用尿液或血液的促濾泡成熟激素FSH測試或抗穆勒氏賀爾蒙濃度來評估具有這些特徵的婦女的自然生育能力。」

美國北卡羅來納大學教堂山分校Chapel Hill的婦產科Anne Z. Steiner醫師及其同事在1010日在美國醫學會雜誌JAMA網站上發表的一篇文章中,報導了他們的發現。

「儘管缺乏實用性的證據,但卵巢儲備的生物指標正被用作生殖潛力或生育力測試的標誌,」作者寫道。「根據第3天的尿液促濾泡成熟激素濃度進行的家庭生育測試Home fertility tests可以在市場上買到,另外,臨床醫生在諮詢有關選擇性卵母細胞冷凍保存elective oocyte cryopreservation時,使用這些測試。」

因此,研究人員在2008年至2016年期間進行了一項妊娠時間前瞻性研究 prospective time-to-pregnancy study。他們招募了750名提供血液和尿液樣本的婦女。研究人員調整了年齡,體重指數,種族,當前吸煙狀況和前一年的賀爾蒙避孕藥的使用情況。他們還按年齡和胎數進行了亞組分析。

研究人員解釋說「這項研究的目的是在一群從社區招募的年齡較大的育齡婦女中,確定卵巢儲備(早期卵泡期early-follicular-phase的血清抗穆勒氏賀爾蒙,血清促濾泡成熟激素,血清抑制素B和尿促濾泡成熟激素)的生物指標與生殖潛能相關的程度,以及自然受孕概率衡量,」「假設具有生物指標價值提示卵巢儲備減少的婦女,在一個給定的6個週期和12個週期試圖受孕週期(生殖能力fecundability)中受孕的可能性低。」

然而,在調整年齡,體重指數,種族,當前吸煙狀況以及前一年的賀爾蒙避孕藥具使用情況後,研究人員發現低抗穆勒氏賀爾蒙(<0.7 ng / mL)或高促濾泡成熟激素(> 10 mIU / mL)與妊娠612個週期的受孕能力降低或受孕累積概率降低無關。在低抗穆勒氏賀爾蒙值的婦女中,接受6個週期嘗試的probability of conceiving65%(95%置信區間,50-75%),而正常值婦女為62%(95%置信區間57 66%)。同樣,在12次週期嘗試後的受孕概率,兩組之間沒有差異(分別為84[95%置信區間,70-91]75[95%置信區間,70-79])。

在那些血清促濾泡成熟激素值高的患者中,6次嘗試週期的受孕概率(63; 95%置信區間,50-73%)與促濾泡成熟激素正常值婦女相比,無顯著差異(62; 95%置信區間,57-66%),在12個週期嘗試後的受孕概率(82[95%置信區間,70-89] 對比 75[95%置信區間,70-78])也沒有差異。

研究人員寫道:「早期卵泡期抑制素B濃度也與生育結局無關。」在一個給定的周期內受孕的風險比hazard ratio0.999 / 1pg / mL的增加(95%置信區間,0.997-1.001)。

「雖然在查看橫斷面數據時,卵巢儲備ovarian reserve和生育能力fertility兩者隨年齡的增長而下降,但是某一婦女的卵巢儲備與影響她生育能力的因素,如卵子品質,可能幾乎沒有關係,然而在儲備減少的卵巢,抗穆勒氏賀爾蒙和促濾泡成熟激素濃度可能會影響卵泡收成follicular recruitment,」作者解釋說。「有可能低的抗穆勒氏賀爾蒙允許剩餘的原始卵泡池primordial follicle pool能更大比例的激活activate,並且變成生長中的卵泡growing follicles。此外,在低儲備的婦女中看到的高促濾泡成熟激素可導致具有多卵泡排卵multifollicular ovulation的『超排卵superovulation』,增加懷孕的機率」。

「幾個警告」

奧羅拉Aurora,科羅拉多大學醫學院的Nanette Santoro醫師,在隨刊社論中寫道,研究結果「應該在幾個注意事項caveats中加以考慮。」

重要的是,這項研究排除了已知的生育問題或其伴侶影響的生育問題。另外,由於唯一可用的妊娠結果是陽性妊娠試驗,所以在卵巢儲備低low ovarian reserve的婦女中可能出現更多的妊娠喪失more pregnancy loss和更低的活產率lower live birth rates。同樣,「儘管隨後使用生育藥物fertility medications可能會影響低抗穆勒氏賀爾蒙婦女的治療結果,開始接受生育治療的婦女的數據受到了刪改censored,,」Santoro醫師解釋說。

Santoro醫師指出,「本文的發現與作者對100位婦女的先前試驗性研究不同,其中低抗穆勒氏賀爾蒙與受孕概率降低reduced odds of conception有關。儘管總體樣本量相對較大,38-44歲年齡組中低抗穆勒氏賀爾蒙患者的婦女人數很少(人數 = 28),並且在12個月的觀察期內,失去了該組婦女生育治療的追蹤有可能影響結果,」她補充道。

最後,「婦女中,抗穆勒氏賀爾蒙隨著時間的推移的下降率,可能成為納入預後模型prognostic models的有用因素;然而,本研究並未獲得系列測量數據,迄今為止大多數工作都涉及單一確定抗穆勒氏賀爾蒙橫截面研究,一小集團抗穆勒氏賀爾蒙AMH濃度下降速度更快的婦女,可能有更不利的生育特徵fertility profile,」 Santoro醫生解釋說。

不孕及無不孕婦女需要採取不同的治療方法

「對於研究更年期的臨床研究人員來說,抗穆勒氏賀爾蒙似乎代表了幫助婦女前瞻性地確定她的最終月經何時將發生的長期追求ong-sought-after的血液測試,」Santoro醫師寫道。「區分那些已經嘗試過無法成功懷孕,並因此在臨床業務中遇到的不孕人群,與由一群當解釋這些生物指標時,可能有許多生殖優勢可以緩解mitigate低抗穆勒氏賀爾蒙的婦女組成的非不孕人群(其中大多數人不會為不孕症而來醫療關照)似乎至關重要。在這些情況下,循環的抗穆勒氏賀爾蒙可能意味著不同的事情。」

一位合作者報告收到MerckTherapeutics MDAgile TherapeuticsAbbVieNovenPantarhei BioscienceMithra的個人費用。Steiner a醫師和其餘的合著者都沒有披露相關的財務關係。 Santoro醫師報告了北美更年期學會North American Menopause Society理事會成員,Menogenix公司的股票期權stock options以及Astellix / Ogeda製藥公司的顧問consultancy

JAMA. Published online October 10, 2017.

美國醫學會雜誌JAMA 20171010日在線發布。

研究亮點

·            這項研究的前瞻性隊列包括從北卡羅來納州的Raleigh-Durham地區招募的9813044歲,沒有不孕史,試圖在3個月或更少時間內懷孕的婦女。

·            研究期限從2008年到20163月的最後一次隨訪。

·            測量包括早期 - 濾泡期的血清的抗穆勒氏賀爾蒙,促濾泡成熟激素,抑制素B和尿促濾泡成熟激素濃度。

·            主要研究終點是受孕概率的累積概率cumulative probability of conception,定義為經6次和12次週期嘗試後妊娠試驗陽性。而相對生殖力relative fecundability定義為在給定月經週期的受孕概率probability of conception

·            分析包括750名提供血液和尿液樣本的婦女。

·            平均年齡為33.3±3.2歲,77%為白人,36%為超重或肥胖。

·            與正常抗穆勒氏賀爾蒙AMH患者(人數= 579)相比,低抗穆勒氏賀爾蒙患者(<0.7 ng / mL; 人數 = 84)在調整年齡,體重後的6個週期嘗試的預期受孕概率方面沒有顯著差異 (62[95%置信區間,57-66%對比 65[95%置信區間,50-75])。

·            12個週期嘗試受孕n也沒有顯著差異(75[95%置信區間,70-79]對比 84[95%置信區間,70-91])。

·            在較高血清促濾泡成熟激素(> 10 mIU / mL; 人數 = 83)患者與正常血清促濾泡成熟激素(人數= 654)患者相比,接受6個週期的受孕概率probability of conceiving63[95%置信區間,50-73]對比 62[95%置信區間,57-66]),或12個週期(82[95%置信區間,70-89] 對比 75[95%置信區間,70-78])的受孕概率相同。

·            在尿中促濾泡成熟激素較高的婦女(> 11.5 mIU / mg肌酐,人數 = 69)與尿中促濾泡成熟激素正常的婦女(人數 = 660 74])相比,6個週期後受孕概率(61[95%置信區間,46-74%] 對比62[95%置信區間,58-66])或12個週期後懷孕概率(70[95%置信區間,54-80]對比 76[95%置信區間,72-80])),也是相同。

·            737例測量抑制素B的婦女中,這些與特定週期的受孕概率無關(每增加1pg / Ml,風險比增加0.999; 95%置信區間,0.997-1.001)。

·            卵巢儲備減少的生物指標也與生殖能力fecundability的降低無關。

·            抗穆勒氏賀爾蒙測量的卵巢儲備功能降低,與年輕(30-35歲)或老年婦女的生殖能力下降無關,但高抗穆勒氏賀爾蒙與年輕婦女生殖能力下降,以及年長婦女生殖能力增加無相關。

·            根據他們的研究結果,研究人員得出結論,生育指標表示卵巢儲備下降,對比卵巢儲備正常,與沒有不孕史的30-44歲的婦女,試圖在3個月或更短時間內的懷孕的生育率下降無關。

·            抗穆勒氏賀爾蒙低的婦女預測12週期的累計受孕概率值為84%,而在抗穆勒氏賀爾蒙正常婦女中為75%,兩者無顯著性差異。

·            結果不支持使用尿或血促濾泡成熟激素或抗穆勒氏賀爾蒙的濃度,來評估那些試圖自然受孕的具有自然生育能力natural fertility這些特徵的婦女,應警告這些婦女不要使用抗穆勒氏賀爾蒙濃度作為當前生育力的標誌。

·            目前的研究結果與正在測試的假設相矛盾,並與較早期的較小研究或基於次級分析secondary analyses的研究相衝突。

·            特定婦女的卵巢儲備與影響她生育能力的因素(如卵子質量)之間可能幾乎沒有關係,儘管在這些卵巢儲備減少者,抗穆勒氏賀爾蒙和促濾泡成熟激素濃度可能影響的卵泡招募。

·            抗穆勒氏賀爾蒙AMH也是多囊卵巢綜合徵的潛在指標。

·            卵巢儲備減少可能會影響生育力fecundity,包含懷孕的能力,以及胎兒的生存能力,增加流產的風險,可能通過影響卵子的品質。

·            研究局限性包括使用受孕conception而不是活產live birth作為主要結果,一些婦女在嘗試12個週期之前退出dropout,缺乏對排卵或精液品質的評估,以及能力不足研究非常低(0.1ng / mL)的抗穆勒氏賀爾蒙值,這與晚期停經期前後變更late perimenopausal transition.一致。

·            隨行社論還指出,排除在任一伴侶中存在已知生育問題的夫婦,開始接受生育治療婦女的檢查數據,少數3844歲的婦女,以及缺乏系列測量的夫婦。

·            社論表明,一部分抗穆勒氏賀爾蒙下降速度加快的婦女可能生育能力較差,臨床醫生需要區分那些已經嘗試過未成功懷孕的不孕婦女,和未曾試過懷孕並且可能有各種生殖能力的優勢,緩解低抗穆勒氏賀爾蒙濃度的非不孕婦女。

·            應對這些婦女群體進行不同的評估,以避免可能導致誤導性的檢測結果,導致焦慮,以及無益的昂貴生育保存治療fertility preservation treatments

臨床意義

·            根據前瞻性隊列研究,表明卵巢儲備下降對比正常的生物指標與沒有不孕史,試圖3個月或更少的月份懷孕的30-44歲婦女的生育力下降無關。

·            結果不支持使用尿中或血中促濾泡成熟激素或抗穆勒氏賀爾蒙濃度來評估那些試圖自然懷孕的婦女的自然生育能力natural fertility

·            對醫療團隊的影響:為了避免可能導致誤導性的檢測結果引起焦慮,以及沒有益處的昂貴生育保存治療,從未嘗試懷孕的非不孕婦女應該與已經嘗試懷孕未成功的不孕婦女作不同的評估。

[摘譯自Troy Brown,Do Biomarkers Predict Fertility?, News & Perspective Drugs & Diseases CME & Education Academy Consult Video New From Medscape Education Clinical Briefs, May 3, 2018, https://www.medscape.org/viewarticle/888069?nlid=119191_2707&src=wnl_cmemp_171127_mscpedu_obgy&uac=64803EN&impID=1493748&faf=1.]

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