不孕症與習慣性流產

 

不孕症的病人在求子過程中必須渡過兩大難關,關口一過水到渠成,才能順利懷胎而等待生產。第一關就是妊娠五、六週時,超音波檢查有沒有看到妊娠囊?有沒有看到胚胎(是不是空囊)?第二關則是妊娠第七、八週時,超音波檢查要注意看胚胎還有沒有心跳?還是無疾而終?其間出的問題就是有否陰道出血,或子宮收縮,像月經要來感覺。第一關主要是黃體素及妊娠子宮環境的問題,第二關是胚胎本身染色體的問題,過了第八週胚胎業已形成胎兒(妊娠第八週以前稱胚胎,滿八週為胎兒),比較不會受子宮環境不安定的影響,但也不能掉以輕心,仍要繼續服用安胎藥物及臥床休息,若無意外, 鮮少發生流產或胎死腹中的情形。個人行醫近40年,只碰過一位妊娠第11週的孕婦,突發性下腹陣痛4小時才來就醫,內診時子宮頸已擴張至2公分,一陣痛胎兒就活生生產下來,還蠕動掙扎數分鐘才靜止,令人扼腕。一般妊娠只要過了第12週,即滿3個月後,胎盤已長成繼續接棒分泌黃體素,此時卵巢功成身退,而臍帶相通,胎兒已相當穩定了。除非有子宮頸閉鎖不全造成無痛性中期流產,或胎盤著床太低引起無痛性出血外,在妊娠七個月之前,堪稱是婦女懷孕中最穩固安定的時期,不要說走路散步自由活動,連夫妻同房也未在禁止之內。

問題是重重關口關關難過,尤其要臥床休息,飯來張口藥來伸手,寸步身不離床,連大小便都用連便盆在床上侍候。幾乎沒有躺得下來不動者,有時皇帝不急急死太監,因而安胎病人常挨訓警告,與護理人員氣氛僵硬關係緊張。常笑說住院安胎的病人,不到三天就與全照顧她的護士起衝突,第五天也不給主治醫師好臉色,不到一週全院員工幾乎全都變臉吵過架了,最後大都倖倖而回,賓主盡怨不歡而散,好在最後胎兒也保下來,大家也就前嫌盡釋了。

一般而言,任何一次在臨床上可以偵測到的懷孕,比方說做超音波已經看到胚囊,則就算一般年輕的婦女也將近有15%20%是會流產的,而且這個自然流產率隨著年齡提高,如年輕婦女有15%20%的流產率,到了40歲可能有高達30%或更高的流產率,所以對一個40歲以上的婦女來講,流產並不是太罕見的現象。所以婦女如果遇到一次流產,其實並不需要很擔心。據估計一般婦女連續兩次流產機會約有5%,連續三次流產約有1%,就算是習慣性流產了,並不算低。

習慣性流產的原因

習慣性流產的原因很多,包括賀爾蒙、基因、免疫、子宮結構等問題。屬於賀爾蒙內分泌的問題大約佔8%15%,可能是黃體素的問題、甲狀腺的問題、有些流產其實跟基因有關係,估計大約佔2%8%,比如說染色體轉位,或是一些特定基因的缺損、突變等等,都有可能造成習慣性流產。屬於自體免疫的問題佔大概兩成左右,自體免疫就是體內自己產生一些抗體,這種抗體本來不應該存在體內但卻存在了,且這種自體抗體可能會去攻擊懷孕的組織與胎兒,造成胎兒萎縮。屬於子宮構造上的問題大約佔15%20%,先天子宮的異常不是一定會造成流產,但是有一些特定的情形如子宮內中隔,就會造成流產,有些子宮問題是源於過去的手術,包括墮胎造成的子宮內膜沾連。另外有一部分的流產則是因為感染所引起的,或是一些血液凝固的問題,大約佔3%4%。但是把這些可能的原因加減之後,仍會發現還有40%50%是不明原因的,就算是執行了很多檢驗,也不見得可以找到原因者。(陳信孚,習慣性流產的原因與檢查,http://health.chinatimes.com/blog/infertility/index_at7055.html)

優先補充黃體素

黃體素又稱助孕素,顧名思義乃協助受孕之意,也就是說黃體素有創造一個較適合胚胎著床的子宮內膜環境,以利胚胎著床,是懷孕過程不可或缺的荷爾蒙,黃體素兼具抑制免疫作用的效果,被視為可以抑制母體本身對胎兒所產生的排斥反應。

黃體功能不足LPD常見的原因為卵巢不排卵,濾泡品質不良,黃體有缺陷。除了先天黃體機能障礙之外,下列的情況如:1.使用刺激排卵藥物。2.使用合成之黃體素,導致LH(黃體刺激素)分泌減少。3.高泌乳激素症,以及4.內因性LH分泌不足,也容易導致黃體分泌不足,因此,若婦女出現黃體功能不足,包括先天的卵巢不排卵,濾泡品質不良,黃體有缺陷等障礙,或是治療中使用的部份刺激排卵藥物或促性腺釋放激素(GnRHa)所造成黃體分泌不足,都將嚴重影響治療的成功率,所以說習慣性流產的治療仍以補充黃體素為主,也是一般臨床醫師治療習慣性流產最常用的處方。

臨床上經常碰到反覆流產三五次,治療罔效,結果在估計排卵過後,就開始一直補充黃體素治療,很快就成功懷孕順利分娩了。比較辛苦的是,早年沒有天然黃體素Progesterone,只能使用人工合成黃體素Progestogen,但其副作用大,除了浮腫,體重增加,頭痛,情緒差及皮膚紅疹,已証實會導致罹患癌症( 乳癌及子宮內膜癌 ),且會增加男性素的效用,及高密度脂蛋白的改變,也可能有導致畸胎(女嬰男性化)的危險性,好在臨床上並未見過此種畸形兒過。因而也有改用肌肉注射天然黃體素的方式,每天注射一針,通常用於急性(如大量出血)的狀況;由於其為油性藥物,注射時患者總是痛苦不堪,尤其黃體期注射十四針,停藥之後驗孕為陰性反應,才能宣佈受孕失敗,真是情何以堪?何況長期注射還可能有發生肌肉硬化、感染等風險。不過實務上也有七年不孕的婦女,個人用陰道超音波檢查濾泡,教導擇日看時才行房,居然當月只找一次排卵日就受孕了,雖然後來仍因黃體素不足而流產,但七年不孕一舉成功之事,居然轟動基隆社區,紛紛聞風而至求子。可以想像,其實該病人七年之中,不知意外受孕又馬上流產者,恐已不計其數,但終究無法成功著床而自然流產掉,所以只要病人早期就在排卵日後,馬上補充天然黃體素以便早期安胎;早期經營料理一下,日後生到叫不敢,要求避孕者多的是。

使用口服天然黃體素,即優潔通utrogestan100毫克,一天三次就不會有副作用大及肌肉注射痛的問題了;也有人將這種口服的黃體素改成陰道塞入,可使用給藥器,早、晚從陰道深入塞進ㄧ顆 100 毫克膠 囊,一天劑量為 200 毫克,塞完須坐十幾分鐘,也可依據個別病患的反應提高劑量,效果不錯,但是一天要塞2~3次,比較不方便;故有建議改用用快孕隆Crinone® 8% 陰道凝膠(每劑含有90毫克黃體素),可直接由陰道給藥,直接吸收進入子宮,因此在血液中的黃體素濃度很低,較不會產生副作用,只有在使用後首三天有輕微的腹痛、乳房漲痛、便秘會陰疼痛、噁心及神經質,所以一般的接受度都不錯。快孕隆陰道凝膠可以在每天睡前或早上起床後使用,每個快孕隆給藥器中含有單次的黃體素使用量,藥品不會因為走動而流出體外,一般的日常活動反而有助於藥效的均勻散佈,亦可減少凝膠在陰道堆積的機會,使用快孕隆 3 - 5 天後,藥效已被吸收的凝膠會隨著陰道代謝排出;它的缺點是凝膠吸收後會形成白色渣滓,有些會積在陰道內,再加上陰道分泌物,有些病人會有不適或可能影響藥劑吸收。

除了黃體素不足的問題,若是多囊性卵巢症候群,胖者要減重;胰島素耐受性偏高者,須用藥物(Metformin)持續調理。

雖然在一般流產中,胎兒本身有基因和染色體異常的機會高達百分之六十;但是在習慣性流產中,原因是父母有染色體異常的機會卻不到3%。所以只有當習慣性流產找不出原因,而受精卵著床失敗或胚胎無疾而終時,才會去找免疫的問題。關於免疫有兩種情形:(一)自體免疫異常,即母親本身有免疫的疾病及(二)異體免疫異常,為母體會排斥胎兒或胎盤等外來物質的免疫反應。

自體免疫異常

自體免疫異常最常見是抗磷脂症候群,估計一般人口中約0.3%1%的人會罹患此病;但造成習慣性流產的原因中,只有2-4%是因此症所引起。所謂的反覆性流產,一般來說,是指懷孕三個月以內的流產兩次以上,但懷孕三個月以上時,只要流產一次或胎死腹中,都要考慮是否是抗磷脂質抗體影響。所謂的抗磷脂症候群,是由於人體免疫系統細胞膜成分磷脂發生異常自身免疫,產生抗體所引起的一組徵候群。也就是說患者體內免疫功能失調會產生多種自身抗體,這些抗體會引起血小板減少,同時破壞血管內皮細胞的完整性,導致血栓形成。懷孕婦女由於胎盤動靜脈發生血栓,從而使得胎盤供血受阻,導致胎死腹中早產和自發性流產等,及其他併發症包括胎兒成長緩慢、HELLP syndrome、妊娠毒血症等,抗磷脂症候群的病人在產後要有至少六週以上之抗凝血劑治療。

診斷抗磷脂症候群檢驗項目主要以檢測抗體為主,其分為三大類:抗心磷脂抗體anticardiolipin antibody ,抗-ß2-糖蛋白I抗體anti-ß2-glycoprotein I antibody , 以及狼瘡抗凝物lupus anticoagulant做為診斷的依據。一旦可以確認是此症的免疫機轉造成流產的成因,目前有多種有效的藥物或療法可供選擇,例如新奎寧、低劑量阿斯匹靈(100毫克)、低劑量類固醇(口服5毫克prednisone),以及抗血栓的肝素,甚至免疫球蛋白製劑。對於曾經反覆流產的病人,可於懷孕期間注射低分子量肝素來預防胎盤血栓,防止流產。對於已使用阿司匹靈及低分子量肝素,讓這類的病人注射肝素(heparin) 抗凝血劑,尤其是低分子量肝素在孕婦的使用,可以有效的減少自發性流產的機率,與口服低劑量阿斯匹靈以防止胎盤內血管凝血栓塞,或服用類固醇以降低或抑制不正常的免疫反應,而達到預防流產的目的,用低劑量的阿斯匹靈合併肝素來治療,活產率可以由10%增加到5070%,但口服抗凝劑warfarin會使胎兒畸形,不宜使用於孕婦。預先知道有此免疫體質者,也可在懷孕前施打「免疫球蛋白」,但是非常昂貴,一劑就要價34萬元,一週打一次,打到出生,其實效果因人而異。另外,「抗磷脂症候群」是一種自體免疫疾病,可以使用奎寧類的免疫調節劑,來改善免疫體質。

異體免疫異常

至於異體免疫異常就是指母體會排斥胎兒或胎盤等外來物質的免疫反應。由於胎兒一半的組成是來自父親,對母體來說屬外來物,因此母親的抗體會對胎兒或胎盤組織產生排斥反應。正常情況下,懷孕婦女會製造一種阻隔性因子將妊娠物圍住,以防止其將胎兒組織視為外來抗原而加以破壞。而對於曾經多次流產的夫妻,可能因夫妻雙方的組織抗原過於接近,以致母體無法辨識胎兒為外來物而不產生這些阻隔性因子,使得母親的淋巴球仍然會去攻擊胎兒而導致流產。解決方法是對此種習慣性流產的夫婦,一般使用先生或第三者的淋巴球作「減敏治療」,使太太產生阻隔性因子,可減低流產發生的可能。

染色體異常

至於染色體異常的問題,在流產兒中,約50%會發現有染色體異常,而染色體異常也是自發性流產的主因。基本上,對於單次流產的夫婦,其胎兒染色體異常是屬偶發現象,與夫妻雙方本身的染色體是否正常無關。然而,對於曾經流產3次以上的夫妻而言,則約有10%的機率是夫妻本身染色體有問題,必須檢查夫妻的染色體,若確定有染色體異常(台大醫院研究發現佔2-3%),以平衡性轉位最多,發生率約為1/500,就可能需要「胚胎植入前基因診斷」的幫助,以達到成功懷孕,但有時候也可順其自然。(參考張玉櫻/採訪撰文,媽媽寶寶http://labbaby.idv.tw/knowledge/mmb10.pdf)

預防習慣性流產

歐美國家將低劑量阿斯匹靈用於治療習慣性流產多年,國內醫師有的只要有自然流產史兩次,或人工受孕或試管嬰兒著床失敗兩次,即開始使用低劑量阿斯匹靈,每日一粒100毫克,受孕後增加為每天兩次,建議預備懷孕前三個月開始服用低劑量阿斯匹靈,效果最好。另外也有醫師在準備懷孕就開始使用三個月的奎寧(200毫克),每天早晚服用1 (一天共400毫克) 。服用奎寧之免疫療法,可降低抗體,改變子宮內環境,不會不易著床就能避免流產,但奎寧要吃三個月後才有效果。奎寧的副作用有色素沉積、噁心、腹瀉、厭食、腹部疼痛、嘔吐、眩暈、耳鳴、聽覺喪失、頭痛、神經質、精神病……等,另應定期進行視力檢查,如末超過所建議的每日最高劑量400毫克,發生視網膜病變的機率極低,但如有視力問題,莫名發燒,出血或嚴重腹瀉,請盡速就醫。所以也有醫師認為,奎寧藥物對視力、聽力的影響可能要到日後才會出現,必須一二十年後才能斷言安全與否,況且奎寧是屬於C 級用藥,仍有致畸胎的風險,而不建議使用。

總之不明原因的習慣性流產,也可以試著併用黃體素、葉酸、阿斯匹靈、或加上類固醇治療,甚至若有兩次自然流產,就可考慮每日一粒使用低劑量阿斯匹靈。若仍第三次又發生流產符合習慣性流產定義了,就要到風濕免疫科抽血檢驗,看有否抗磷脂症候群。若證實是抗磷脂症候群就必須用低劑量阿斯匹靈,低劑量類固醇,肝素積極治療至平安分娩為止,在注射肝素後3.5-4小時,用部份凝血活酶時間aPTT監控其基準值(30)1.5-2.55(45-75)之間。但這樣仍流產之病人,則可以考慮使用靜脈注射免疫球蛋白療法。若風濕免疫科抽血檢查正常,排除抗磷脂症候群的免疫問題 ,可再進一步檢查夫妻雙方的染色體。

身心靜養,稍安忽躁

習慣性流產和日常生活、工作環境的相關也不能不注意,因為僅管接受完整的檢查,還是約有20%以上的習慣性流產無法找到原因,而臨床上除了抽煙、喝酒的習慣會增加流產的機會外,又很難研究出情緒壓力或是心理因素的影響力與流產的相關性。所以藥物治療固然不可或缺,臥床休息及心情安寧的休息也是同等重要,尤其出血或腹痛而有先兆性流產的跡象時,更需要在生活與精神上保持輕鬆、平順,不要有性行為、不要負荷重物、不要匆忙的生活壓力,儘可以請假在家休息,但完全的休息應不只是身體上,心神不寧緊張兮兮,患得患失一點也無法放鬆,難說不會有負面作用,造成子宮收縮,而更不利於安胎。何況即使有過三次或三次以上的流產,在不做檢查不進行治療的情況下,還是有接近一半左右的機率(40~50%)成功生下健康的下一代,所以一定要有信心,安心靜養身心,才是最有效的安胎法寶。

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